段天涯(李亚鹏 饰),归海一刀(霍建华 饰),上官海棠(叶璇 饰),成是非(郭晋安 饰)是护龙山庄的四大密探,各自有着江湖众人无法匹及的绝技,效命于神侯朱无视(刘松仁 饰)。此时因正德皇帝(邓超 饰)痴傻,政局混乱,东厂趁乱把持朝政,迫害忠良。权倾朝野的东厂太监总管曹正淳(李建义 饰)更是仗势欺人,处处与护龙山庄为敌。正在四人深陷于儿女情长和身世经历之时,当前形势急剧恶化,一件又一件命案直指护龙山庄,无形的阴谋笼罩着护龙山庄,神侯更是因为被奸人诬陷锒铛入狱。而神侯此时趁机设局假死,在四大密探联手合作下将曹正淳一伙连根除去。原本以为阴谋就此结束的四人此时却发现,原来皇帝的痴傻实为伪装,而身边最大的阴谋家正是养育他们长大,却窥探皇位二十多年的神侯!
《天下第一2005》的剧情环环相扣不注水,演员的演技可爱又自然,人物的形象刻画鲜明生动,《天下第一2005》的故事编排有特色,该剧将青春题材进行了新的演绎,把故事讲得起伏动人,也在家国大义的背景下立体化呈现出青年人尤其是女性的成长蜕变。